明星企业相继倒下,微生物制药到底有没有未来?

2024-05-22  来自: 哈尔滨佰纳民生药业有限公司 浏览次数:4

成功的商业故事,自然令人欣喜。但其实,盛极而衰的事件背后的逻辑,更值得回味。

相比传统制药,微生物制药从早期开发、临床试验到商业化应用,整个过程都差异很大。一直以来,肠道微生物都被作为部分疾病后期解决方案中的一种。此前,FDA曾根据一项的“执行自由裁量权”政策,允许粪菌移植(FMT)在未经批准的情况下进行。

转折出现在2012年,FDA设立了一个新的产品类别,即活性生物治疗产品(LBP),用于微生物药物审批。由此点燃了微生物药物的开发和投资热潮。2022年,微生物药物获批上市。到2023年末,已经有3款微生物药物获批上市。

不过,明星药企的大溃退,也出现在行业曙光刚刚亮起的2022年前后。裁员、退市、合作的管线被退回,甚至直接解散团队。菌群制药的前景,似乎乌云密布。在本文中,我们尝试找到容易击垮微生物制药企业的风险点,让仍然奋战在微生物药物开发一线的企业,尽可能绕开。

没有试错空间

如果时光要往回倒,微生物制药领域明星企业的这种溃退迹象,早在2019年就开始出现。在资本大举入局的2019年,微生态制药明星企业Seres Therapeutics解雇了30%的员工,重新聚焦核心管线的临床推进。后来,随着越来越多的管线进入临床试验的中后期,微生物制药企业的经营风险也更大。

实际上,简单梳理困境之中的微生物药企过去几年的研发投入和临床成绩会发现,临床试验难以推进的背后,原因往往十分唏嘘。

一方面,作为开发创新生物技术的初创企业,微生物制药企业在临床试验策略上缺少经验,需要相对宽松的试错空间,用失败来换成功的可能。11月末刚刚全员解散的Evelo Biosciences是典型的反面案例。在外界的解读中,几条自研核心管线EDP1867、EDP1815、EDP2393的临床试验陆续失败,Evelo难以为继,只能解散。但其实,一直到最后,EDP1815都保持了治疗银屑病优异的安全性、有效性数据,EDP2393的长期数据也打败了对照组。从某种意义上讲,Evelo错在了把有限的流动性给到错误的适应症。

11月20日,Evelo董事会向美国证券交易委员会提交了其注销计划,结束了近10年的经营。2014年,在Flagship Pioneering的孵化下,Evelo正式成立,专注于开发治疗免疫疾病的口服微生态药物,用单一微生物菌株构成的药物制剂,来上调或下调免疫途径的功能。2018年,Evelo登陆纳斯达克市场,募得8500万美元资金,市值一度达到20亿美元。在此之前,梅奥诊所、GV、Celgene等一众顶级机构和企业参与投资,Evelo成为相当亮眼的微生物制药明星企业。

先被Evelo放弃的,是EDP1867。2022年4月,EDP1867用于治疗特应性皮炎的Ⅰ期临床试验宣告失败。在接受低剂量药物EDP1867的15名患者中,8周后没有明确证据显示该药物有益处,EDP1867被搁置。

当Evelo集中力量开发EDP1815和EDP2393时,策略逐渐走偏。外界对于EDP1815广泛的认知,是治疗特应性皮炎的有效性不及安慰剂。今年2月,EDP1815用于特应性皮炎的Ⅱ期临床试验,未能达到主要终点。根据试验结果,对照组(安慰剂组)的EASI-50(即特应性皮炎病情评分改善50%)为56%,而EDP1815组在队列1、2和3中,仅有分别41%、38%和32%的患者在第16周实现EASI-50及以上应答,有效性都不及安慰剂。

在当时,Evelo判断问题出现在,安慰剂过于有效。遗憾的是,经过重新审查,在2023年4月公布的临床试验数据中,EDP1815的表现仍不敌安慰剂。在队列4中,有37.9%的EDP1815组患者在第16周实现了EASI-50及以上应答,而安慰剂组为44.7%。

有意思的是,EDP1815在更早前的银屑病II期试验中,已经有了不俗的表现。按照Evelo的计划,他们会推进EDP1815的开发,以广泛治疗选择很少的轻度和中度疾病的银屑病患者。但不知为何,Evelo并没有集中火力做EDP1815治疗银屑病的III期临床试验。在银屑病方面,Evelo的实际上是EDP2393。今年3月,Evelo曾收到纳斯达克的退市警告。当时Evelo的CEO Simba Gill 博士表示,将把资源集中到基于其下一代细胞外囊泡平台的候选药物EDP2939项目上来。

遗憾的是,10月出炉的EDP2939治疗银屑病的Ⅱ期临床试验数据,仍然不理想。该研究的主要终点,即在每日治疗16周后,EDP2939和安慰剂之间的银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分(PASI-50反应)较基线改善 50%的患者比例差异未实现。但值得注意的是,该数字比例从第16周时低于安慰剂(EDP2939组19.6% vs 安慰剂组25%)到第20周随访时优于安慰剂组(EDP2939组 33.9% vs 安慰剂组26.9%)。换言之,如果方案设计合理,EDP2939的临床试验失败,或许可以避免。

这时,Evelo又尝试调转车头,准备放弃EDP2939,重拾EDP1815。Simba Gill博士表示,“虽然我们对EDP2939的II期研究结果感到失望,但我们仍然相信我们的小肠轴(SINTAX)平台的价值以及我们的潜在产品EDP1815。我们之前在一项针对轻度至中度银屑病伴EDP1815的2期研究中报告了积极的疗效和安全性数据。鉴于这项研究的结果,我们将停止开发EDP2939,并正在审查潜在的战略替代方案,包括寻求与EDP1815和SINTAX平台合作。“

在创新药投融资鼎盛时期,只要临床价值有足够的数据支撑,策略的失败并不足以致命。如今的临床试验,却多少有点孤注一掷的意味。此前,Evelo尝试用裁员的方式,来缓解资金压力。2023年1月,Evelo裁员比例达45%,第二季度进一步裁员。但对于创新药企而言,节流属于远水救不了近火。

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